Obra maestra de la novela picaresca, conocida como «El pícaro» en la lengua de la época y publicada en dos partes: la primera en Madrid en 1599 y una segunda en Lisboa en 1604, con el subtítulo de «Atalaya de la vida humana». La narración es autobiográfica como en el Lazarillo de Tormes, aunque el personaje posee una doble dimensión, como pícaro y como pecador arrepentido, que corresponden a las dos fases sucesivas de su vida.

La novela se convirtió en el primer best seller de la historia, siendo traducida al inglés, al italiano, al latín, al alemán y al francés. Influyó en la literatura de toda Europa. Si bien se suele citar a «El Quijote» como la primera novela moderna, otros opinan que ese mérito corresponde a «Guzmán de Alfarache» y que esta novela influyó enormemente en Cervantes.

El relato principal, narrado en un primoroso estilo, se halla cuajado de digresiones didáctico-moralizantes y ejemplos eruditos antiguos y modernos, sacros o profanos; dominan sin embargo Séneca, el Evangelio, el refranero popular y los lugares comunes de la predicación de la época. También se introducen novelas cortas como la novela morisca «Ozmín y Daraja», y otras de inspiración más bien italiana como la de «Dorido y Clorinia» o la historia de «Bonifacio y Dorotea», quizá con la función de reposar la acción principal.